病况：
患者男性，43岁。因腹围不断增大，下肢肿胀住院。过去20年有酗酒嗜好，他否认有酒中毒性谵妄发作；但经常有黑晕。他否认在三周内饮过酒；但家人说他从来未停过饮酒。在过去1—2年内他注意到腹围在增加，而且最近越来越明显。上周腿也开始肿胀。此外，食欲消失、恶心、呕吐、身体衰弱已有二周。入院前三周尿色变深，巩膜黄染。他否认最近有过呕血和便血；但他承认不时有黑粪。过去病史不突出。他是一个酒店主，在家族史中，他父亲和祖父有饮酒嗜好和肝癌。? 体检：BPl7.1／8.53kPa(128／64mmHg，仰卧)，13.1／6.13kPa(98/46mmHg，站立)。P 104次／分。无发烧。头部、眼、耳、鼻及喉(HEENT)检查发现巩膜黄染，呼气中有酒味。心脏无特异，肺野清。胸部检查：男性乳房发育。腹部检查：有腹水征，腹壁浅表静脉扩张，肝在肋弓下5cm，边缘硬，有轻度压痛，皮肤见蜘蛛痣。肝掌，下肢凹陷性水肿，睾丸萎缩。实验室检查：血清Na 128mmol／L，K 3.9mmol／L，C1 92mmol／L，HC03—27mmol／L，Hb 142g／L，WBC 13.7×109/L， 血小板188×109／L，凝血酶原时间17.5秒。血浆总蛋白52g／L， 白蛋白22g／L，LDH 306U，CPK 128U，SGOT 40U，BUN 11.06mmol／L，肌酐114.92μmol／L.胸片无异常发现。住院期间并发食管静脉曲张出血，予输血，维生素K和前叶素(pitressin)。最后，出血被控制。血清氨入院时为45.8μmol／L。住院期间，发生典型酒中毒性谵妄，开始用宁静剂(Librium)治疗。此后情况越来越差，有肝性脑病出现，血氨达到129.18μmol／L，进入昏迷状态。死前三日，有氮质血症，BUN为19.63mmol／L，肌酐为353.6μmol／L，与肝、肾衰竭符合。
问题：
1.指出本例临床特点、临床诊断。
2.分析本例主要致病因素及机理。
3.解释临床表现的病理基础。
4.说明小腿肿胀机理。
5.解释食欲消失与恶心的原因。
6.分析尿色变深的原因。
7.说明血氨值的意义。
8.本例死亡机理和直接死因是什么?
9.预期本例尸检可见病变。
【思考提示】1.本例临床特点有：腹围不断增大(腹水)，小腿水肿，尿色变深，巩膜黄染，胸、腹部出现蜘蛛痣，肝掌，腹壁静脉扩张，男性乳房发育，睾丸萎缩，黑粪，肝肿大、质硬。实验室检查：凝血酶原时间延长。血浆蛋白偏低，LDH、CPK、BUN显著升高。据上， 诊断肝硬变可以成立。
2.患者过去20余年酗酒，入院时仍发现呼气中有酒味，住院期间出现典型的酒中毒谵妄。过去史中无病毒性肝炎病史和血吸虫病史，也无其他化学中毒，故认为患者肝硬变系慢性酒中毒引起。慢性酒中毒可以引起三种肝脏病变：即脂肪肝、酒精中毒性肝炎和肝硬化。脂肪肝无症状，可恢复正常。酒精中毒性肝炎有肝细胞坏死和炎症，产生与病毒性肝炎和中毒性肝炎类似症状，如病变较轻，戒酒后也可恢复正常。但任其发展，可演变成不可逆性肝硬变，肝硬变也可不经过酒精中毒性肝炎阶段而发生。从临床和流行病学资料，肝硬变与酗酒程度和时间长短密切相关。据最近资料，酒精在妇女胃黏膜中代谢能力比男性低，故饮同样酒，进入妇女血液中酒精浓度比男性高。应该指出。只有10％～15％嗜酒者发生肝硬化，故个体遗传性易感因素亦不可忽视。酒精在肝细胞内的代谢比较复杂。酒精可能对肝细胞有直接毒性作用，但主要是通过酒精的中间代谢产物乙醛作用所致。在肝内，酒精的代谢主要通过两条途径，即乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化系统(microsomal-oxidizingsystem，MEOS)，尤其通过ADH介导，将乙醇转化成乙醛为最主要。在MEOS中最主要的酶为一种P-450细胞色素，它也能氧化许多其他化合物，如药物、毒物、维生素A和D，致癌剂，其产物常具毒性。因此，乙醇诱导MEOS活性增强可使某些药物和化学物毒性更大。此外，当体内乙醇水平高时，可以与药物竞争MEOS的酶，结果药物在体内 的代谢受干扰，使药物在体内达到超过治疗剂量的浓度而具有危险的毒性。 最后，仍让我们回到酒精中毒性肝硬变中纤维化的机制。乙醛逸出肝细胞，直接刺激分泌胶原的储脂细胞(hocells)。酒精中毒性肝炎时，炎细胞释出的细胞因子(例如TGF-β)也能刺激胶原产生。
3.(1)门静脉高压症：腹水、腹壁浅表静脉扩张、脾肿大等均系门静脉高压的结果。引起门静脉高压的原因有：①肝后性：如右心衰竭、Budd-Chiari综合征、缩窄性心包炎、静脉堵塞；②肝内性：如肝硬变、慢性活动性肝炎、结节病、粟粒结核、血吸虫病。③肝前性：如门静脉血栓形成，门静脉受肿瘤、肿大淋巴结压迫。本例门静脉高压属肝内性，由肝硬变所致。至于肝硬变引起门静脉高压的机理为：肝窦周围Disse间隙胶原沉着，中央静脉周围纤维组织增生，肝窦与中央静脉受结节(假小叶)压迫，纤维间隔中发生的由肝动脉血进入门静脉系统的吻合支，造成肝动脉-门静脉分流和门静脉-肝静脉分流；在酒精中毒性肝硬变时，肝细胞肿大，压迫肝窦。以上变化，均能使门静脉血流在肝窦水平阻力增加，使门静脉升高。 腹水使腹围增加，腹水中含不等量蛋白、少数间皮细胞、淋巴细胞，在无并发症患者，一般不含中性粒细胞和红细胞。糖、钠、钾的浓度与血清中水平相等。当除去大量腹水时，可以失去相当量的蛋白质和钠。腹水形成机制复杂，主要有三：①肝淋巴形成增加。肝窦内皮细胞间有窗孔，当门静脉高压时，富含蛋白的液体自窦壁漏出，形成淋巴液，当超过胸导管所能引流的容量时，就从肝包膜下和肝门处淋巴管溢出。②肾钠、水潴留：门静脉高压时，腹腔内大量淤血，使有效血容量减少，加之肝对抗利尿激素和醛固酮的灭活能力减退，造成水、钠潴留，促使腹水和水肿形成，从而又使有效血容量减少，如此周而复始，导致顽固性腹水。③低蛋白血症和血浆渗透压降低：肝损害使白蛋白合成减少，在门静脉高压时有利于液体从血管逸出进入腹腔。腹壁浅表静脉扩张，是门脉高压时，门静脉与体静脉之间吻合支开放、扩张，使部分门静脉血液通过这些侧支不经肝脏而直接进入体循环的结果。脾肿大是门静脉高压，使脾长期淤血的结果。脾功能亢进造成贫血、白细胞减少、血小板减少；但这些血象的改变，肝功能衰竭本身亦可造成。 (2)肝功能不全：肝硬变晚期，大部分肝细胞受损，影响肝脏代谢能力，可造成：①血浆白蛋白降低；②贫血、出血倾向；③肝脏灭活和解毒能力降低，造成醛固酮、抗利尿激素升高。雌激素灭活减少，出现毛细血管扩张，表现为蜘蛛痣和肝掌，男性乳房发育，睾丸萎缩；④肝性黄疸，高胆红素血症(结合的和未结合的胆红素)；⑤肝性脑病：有害物质不能在肝脏破坏，而且绕过肝脏进入体循环，透过血脑屏障而致大脑功能紊乱，出现精神、神经多种异常。
4.小腿水肿原因：①低蛋白血症；②肾钠、水潴留。
5.门静脉高压时，胃肠道淤血，影响消化功能，食欲消失。恶心与呕吐的发生机理相同，区别仅在于呕吐中枢受到的冲 动强度不同而已。恶心与呕吐的反射途径，目前已经确定。呕吐中枢除了受到大脑皮层的控制与支配外，经常接受机体的各种传人冲动，其中主要依赖迷走神经与内脏神经的传导，但亦有舌咽、视、嗅及前庭等神经参与。如果这些传人的冲动刺激呕吐中枢超过一定阈值，即可由此发出冲动，通过迷走、内脏、膈、脊髓与颅神经等分别到达胃、膈肌，呼吸肌、腹肌及咽、腭、会厌等处引起一系列共济运动，形成呕吐动作。结合本例，肝性脑病与胃肠道刺激，通过中枢与反射，引起恶心与呕吐。
6.酒精性肝硬变时肝细胞损害明显，肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄作用都发生障碍，可能排泄影响更为严重。血清内结合及游离胆红素皆增加而以前者显著。结合胆红素能通过肾脏，故尿中出现胆红素而尿色变深。尿及粪中的尿胆原及粪胆原含量可多可少，视肝细胞损害程度而定。
7.患者临死前血氨升高，达到129.18μmol／L。血氨升高的机理不外乎产氨增加和血氨清除能力降低两方面。在正常情况下，氨基酸代谢脱下的氨，以及肠道内含氮物质消化后分解成氨基酸再经细菌作用所产生的氨，均由肝脏处理转变成尿素与谷氨酸结合成谷氨酰胺而解毒。产氨增加的原因是摄入含氮物质过多，消化道出血，肠道内细菌繁殖过盛及肌肉活动增加等。血氨清除能力降低的原因是肝脏合成尿素的功能和肾脏排泄尿素的功能障碍。 肝硬变的病人肝脏本身合成尿素的能力已下降，再加肝功能不全时肠道中细菌的繁殖往往很旺盛，而肝硬变常伴有大量侧支循环形成，使肠道吸收的氨绕道肝脏直接进入体循环，因此血氨升高。肝脏功能衰竭常并发肾功能障碍(称为肝肾综合征)，血氨的清除能力也降低。肝硬变如继发上消化道出血或急性感染，或外科手术引起的大量组织破坏，使用麻醉剂，更易诱发肝性昏迷。这是因为前三者使产氨增加，而麻醉剂往往要经肝脏解毒而消耗解毒所需要的物质。目前认为肝性昏迷是氨中毒所致。氨之所以能使中枢神经系统中毒是因为脑内处理氨需要谷氨酸及三磷酸腺苷(ATP)，脑内谷氨酸储量有限，当氨增高时，很快用尽，则消耗α—酮戊二酸(经转氨酶作用变为谷氨酸)，而α—酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，当其移作别用而得不到补充时，三羧酸循环就受到抑制，而正常时脑细胞活动所需的能量几乎全来自糖代谢，脑细胞的有氧代谢发生障碍，ATP合成减少，能量供应不足，就不能维持正常的活动，故产生神志昏迷的症状。临床上根据这个机理，治疗肝性昏迷时用精氨酸(尿素合成时的中间代谢产物)、谷氨酸及ATP，控制出血，尽速排出消化道积血、控制肠道细菌生长使产氨减少，以控制 肝性昏迷的发展。此外，氮质血症时，血中游离酚增加及其他毒性产物的蓄积如尿兰母、吲哚、胺等也可引起肝性昏迷；同时肝功能衰竭时的低钾、低镁、低钠、低氯血症等对肝性昏迷也有影响。尤其缺钾可诱发肝性昏迷。
8.酒精中毒性肝硬变的死亡机理和直接死因主要有：①肝功能衰竭；②感染；③消化道出血（经常为食管静脉曲张破裂，也可为出血性胃炎、消化性溃疡或食道撕裂）；④肝-肾综合征；⑤约3%病例可发展为肝细胞性肝癌。结合本例，住院期间有肝性脑病出现，血氨升高达129.18μmol/L，进入昏迷状态。死前三天又出现氮质血症，BUN升高到19.63mmol/L，肌酐升高达353.6μmol/L，出现尿毒症，所以本例死于肝-肾功能衰竭。肝-肾综合征指发生于晚期肝硬变腹水患者的功能性肾功能衰竭。为肝硬变的严重并发症。其临床特点是少尿、无尿、进行性氮质血症、高钾血症等肾功能及顽固性腹水，常发生于严重胃肠道出血、败血症、过度利尿和放腹水过多后，组织学上无明显改变。因此，尿常规、肾盂造影及肾活检一般正常。
9. 本例尸检预期可见：①原发病变，也即酒精中毒性肝硬化，而且病变尚未精致，在继续恶化，应该出现新的肝细胞坏死；②并发症：门静脉高压的一系列变化，肝功能衰竭的一些继发性变化，以及肾功能衰竭时肾的形态变化。据此，设想以下尸检发现：体表检查：皮肤可见蜘蛛痣、肝掌、苍白贫血貌。腹围增大，下肢凹陷性水肿。腹壁皮肤可见浅表静脉扩张。男性乳房发育、睾丸萎缩。巩膜黄染。 腹腔：澄清腹水约2500ml。肝在肋下5cm，脾在肋下3cm。肝脏：体积增大，表面黄色，细颗粒状。切面则见布满小结节，大小较一致。镜检：增生的增生的纤维组织将肝小叶分割成假小叶，肝细胞脂肪变，体积增大，压迫肝窦，毛细胆管内有胆栓。有部分假小叶的肝细胞发生坏死性改变。汇管区小胆管增生，管腔内胆汁淤积，间质淋巴细胞浸润。脾脏：增大，重量增加，切面脾包膜增厚，脾小梁增粗，脾髓淤血明显，脾小体萎缩。镜检：脾髓淤血，白髓受压萎缩。有的地方可见出血灶，含铁结节形成。胃肠道：食管下段静脉曲张、破裂出血。胃冠状静脉扩张，肠黏膜淤血、水肿，肠腔内可见凝血块。肾脏：眼观无殊。镜检：肾尿管内有胆栓，上皮细胞浊肿。肾 小球改变不显著。脑：脑膜充血，实质水肿，未见出血、软化灶。拟病理诊断：小结节型肝硬变(酒中毒引起)，腹水，脾肿大，食管静脉曲张、破裂、出血，胃冠状静脉曲张，胃肠道淤血、水肿，腹壁浅表静脉曲张，蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育、睾丸萎缩，黄疸，胆汁性肾病，脑水肿。