病况：
患者，女性，67岁，因走路不稳，言语不清六个月入院。六个月前的一天晨起感头晕，走路感到高一脚低一脚，不稳，曾到XX诊所就医，测血压25/15.7kPa(188／118mmHg)，给予心痛定等治疗。半个月后血压渐恢复正常，但走路仍不稳，并出现说话不清，时有恶心感，又到X X医院就诊，经头颅CT检查，示左丘脑腔隙性梗塞，收住院，给予扩张血管及改善脑代谢等治疗。三周后症状略有好转，家属要求回家疗养而出院。近一月来，走路不稳，讲话不清症状加重，并感四肢乏力，喝水时常发生呛咳，两下肢足部有麻木感，近三天视物成双，烦躁，精神欠佳而再次住院。 入院后体检：神志尚清，烦躁，检查时欠合作，T 36.8℃，P 96次／分，呼吸20次/分，血压24.6／15.3kPa(185／11mmHg)，两肺可闻及干湿罗音。神经系统检查，左眼外展不到边，双侧水平眼震，Romberg氏征(+)，双软腭上抬无力，咽反射消失，四肢痛觉减退，双下肢音叉振动觉消失，四肢肌张力低，肌力Ⅳ级，四肢腱反射消失，双腹壁反射未引出。指鼻试验、反跳试验等共济运动检查较差，Babinski，脑膜刺激征(—)。化验：Hb 121g／L，RBC 4.1X 1012／L，WBCll.5X10’／L，N 78％，L 20％，血糖4.89mmol／L，尿蛋白25mg?dL，血清单纯疱疹病毒抗体IgG 1:512，IgM(—)。脑脊液检查：常规与生化检验正常。巨细胞病毒抗体IgG 1:16，IgM(—)。胸X片示左上肺陈旧性结核病灶，慢性支气管炎，合并左下肺感染。胸 CT示左下肺后基段小斑片状病灶。脑电图示：上下肢周围神经源性损害(轴索损害为主)，重复电：刺激见低频波幅递减，高频波幅递增。BAEP示：双侧周围性损害。头颅MRI：未见明显异常。人院后给予控制血压、抗感染、镇静及神经营养等治疗，症状未见明显好转，逐渐呈木僵状态，不能进食，呼吸困难，住院至第11天呼吸变慢，发绀，抢救无效死亡。尸检：两肺除左下肺扪之略有实变感外，未扪及肿块与结节。肺门及支气管交叉处可触及肿大淋巴结，大者4cmX 2.8cmX1.5cm。镜检：肺下叶支气管壁充血，并见中性粒细胞浸润，周围肺泡间隔充血，肺泡腔内充有浆液，中性粒细胞、淋巴、单核细胞尤以左下肺为严重，可见散在多灶，有的并已融合，于左肺下肺近肺门处取材，见支气管壁充血。黏膜部分脱离，并见一小团小圆形细胞浸润团，胞浆很少，核深染，染色质细，核不规则形、圆形或燕麦形，破坏支气管壁，并浸润邻近肺泡。免疫组化神经烯醇化酶(NSE)呈阳性反应。肺门淋巴结取材，淋巴结破坏，可见成团圆形、短梭形细胞团，核亦呈不规则形、圆形或燕麦形，核深染，胞浆少。脑：重1360g，眼观，两大脑半球对称，脑膜表面光滑，润泽，脑沟略宽，脑底Willis血管环管有的可见粥样斑块，但管腔未阻塞，亦未见血栓形成，颅神经眼观未见明显异常，未见脑疝，切面未见出血、软化。脑室轻度扩大。镜检：软脑膜轻度充血，蛛网膜下腔小血管周围可见淋巴细胞浸润，尤以小脑蛛网膜下腔血管周围为明显。大脑额叶、顶叶、海马、基底节等处取材，大脑皮层部分神经细胞尼氏体消失，胞浆呈淡红色，胞核固缩，核移位，尤以海马锥体细胞为明显，并有较多淀粉蛋白颗粒沉积；但星形细胞增生，丘脑、小脑、延髓、桥脑等处取材，小血管周围可见淋巴细胞呈围管状浸润，小脑浦肯野细胞丢失，数量减少，齿状核神经细胞亦缺失，数量减少，并伴小胶质细胞增生，分子层、颗粒层变薄。延髓被盖部及第四脑室底部亦可见局灶性小血管周围淋巴细胞浸润，橄榄核神经细胞减少缺失，小胶质细胞增生，血管周围淋巴细胞浸润。 脊髓于颈、胸、腰段取材，颈、胸段脊髓前角及后根神经细胞变性，丢失，髓鞘染色示脊髓后柱脱髓鞘改变，腰段小血管周围亦见少数淋巴细胞浸润。神经系统各处切片中均未见脑实质及血管内有癌细胞侵犯。其余脏器未见特殊病变，从略。
问题：
1.结合本例的临床表现及病理检查，请作病理诊断。
2.通过本例的病理所见，如何来解释患者出现的各种神经系统症状与体征?
3.通过本例的学习，今后若遇此类病人，在临床实践中有哪些帮助或启示。
【思考提示】1.从病理所见主要可归纳为三类病变：(1)左肺支气管管壁及附近，可见成团小圆形、短梭形细胞，该细胞浆少，核深染，染色质细，核不规则，小梭形，燕麦形，免疫组化NSE(+)，结合肺门淋巴结见到同样病变，故可诊断为左肺小细胞 癌伴肺门淋巴结转移。(2)两肺下叶细支气管内及其附近肺泡中见中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，呈灶性分布，左肺下叶部分灶性病变相互融合成片，因此可诊断为两肺支气管性肺炎伴左下肺融合性支气管性肺炎。(3)结合临床表现，患者共济失调，走路不稳，小脑损害症状及多颅神经与周围神经损害体征。临床定位弥散。病理所见，比较突出的是大脑、小脑、延髓、脊髓等小血管周围淋巴细胞浸润，神经元不同程度变性、脱失，部分胶质细胞增生，但不见典型脑炎改变， 仅表现为脑病及神经病的改变。由于涉及范围较广，结合病理所见，患者有肺小细胞癌，而神经系统病理检查又未见癌细胞，所以 这些改变应属副肿瘤性脑病及副肿瘤性神经病(感觉性或运动性)，故本病的病理诊断主要为： ①左肺小细胞癌伴肺门淋巴结转移，合并副肿瘤性脑病及副肿瘤性神经病。②两肺支气管性肺炎伴左下肺融合性支气管性肺炎。
2.癌肿对神经系统的影响可分两类：一类为癌肿的转移，多由血道或直接浸润引起颅内占位性病变或脊髓压迫症。如肺癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、前列腺癌等，易引起颅内转移。另一类为非癌肿转移或直接浸润，而是由于肿瘤的产物包括异位激素，或异常免疫反应，包括交义免疫、自身免疫及免疫复合物沉积等，引起神经系统、周围神经系统、神经—肌肉接头及肌肉的病变者，总称为癌肿性肿瘤神经肌肉病变，或称副肿瘤综合征(paraneoplastic syn-drome)。这种副肿瘤综合征表现在神经系统的病变有：①亚急性小脑变性，表现为小脑皮质弥漫变性，Purkinje细胞数减少，分子层、颗粒层变薄，脊髓小脑束及后柱及腰髓锥体束变性，脑干眼球运动神经核、迷走神经背核及舌下神经核等变性。②弥散性脑病， 表现为大脑半球内神经细胞变性，大脑、脑干、小脑等血管旁淋巴细胞浸润及胶质细胞增生，文献中曾称副肿瘤性脑脊髓炎“边缘性脑炎”，但并无炎症细胞直接浸润。③癌性感觉运动性神经病，除后根神经细胞变性，周围神经还表现远端轴索变性及脱髓鞘改变。④癌性肌无力综合征，又称Lambert-Eation’s综合征，表现为神经肌肉接头功能障碍；其机理是癌，尤其肺癌触发自身抗体，影响突触前膜电压门控的钙通道的数量与功能而使得Ca2＋内流减少，乙酰胆碱释放障碍所致。本例神经系统的临床表现虽然比较复杂，但归纳起来也有四方面表现。(1)大脑半球病变：包括烦躁、记忆力下降，右半身痛觉减退。(2)小脑病变：头晕，走路不稳，双侧眼震，Romberg氏征(+)，肢体共济失调，浅反射消失。(3)周围神经损害：四肢肌力减退，肌张力低，腱反射未引出，肌电图示四肢周围神经损害，重复电刺激有阳性发现，提示神经肌肉接头处有损害。(4)多颅神经损害：眼球运动神经受损，视物成双，左眼外展不到边；Ⅸ、X颅神经损害，言语不清，饮水呛咳，双软腭上抬力弱等。这些症状与体征均与上述四类病变相对应，因此本例可以说系一较为典型副肿瘤性脑病。
3.通过本例学习，使我们认识到：(1)副肿瘤综合征可影响到神经系统的各个环节。对于不明原因的肢体无力，应想到有无癌性肌无力综合征（即Lambert- Eation综合征)的可能；对于不明原因的感觉性共济失调应想到感觉性神经元神经病；对于小脑症状，应当想到亚急性小脑变性，如有痴呆、精神症状，则应想到脑病尤其所谓“边缘性脑炎”。其意义在于它可能是一些隐匿性肿瘤的早期临床表现，尤其涉及多方面神经症状与体征，定位不十分明确者，应提高对肿瘤的警惕，寻找或发现原发肿瘤。(2)由于副肿瘤综合征不是由原发瘤或转移瘤直接引起，因此，即使已发现原发肿瘤部位，千万不要以为这些症状与体征是由于肿瘤转移所致，因而放弃对肿瘤治疗。同时对副肿瘤综合征的治疗，关键是要治疗原发肿瘤。